职称论文发表网天然产物薯蓣皂苷的研究进展

　　[摘要]薯蓣皂苷是一种典型的天然皂苷类化合物，广泛存在于薯蓣科、百合科、石竹科和蔷薇科等药用植物中，尤其是在薯蓣科植物中含量丰富，如穿龙薯蓣、盾叶薯蓣和黄山药等。中医学认为，薯蓣皂苷具有祛痰、舒筋活血、消食利水等作用。近年来，随着科学技术的不断发展，对薯蓣皂苷的研究也日新月异，一些新的提取分离技术、新的生物活性及相关应用不断被发现。现代药理学研究证实薯蓣皂苷还具有脱敏、抗炎、降脂、抗肿瘤、保肝、抗病毒等作用。薯蓣皂苷口服后经肠道菌群代谢产生的薯蓣皂苷元是发挥作用的真正有效成分，而且它还是合成甾体激素类药物的重要原料，因此，对薯蓣皂苷的研究极具价值，并且有广阔的应用前景。该文从提取技术、分离制备、化学合成、药物代谢、含量测定和药理作用等几方面对薯蓣皂苷的研究进展作一简要的综述。

　　[关键词]职称论文发表网,薯蓣皂苷,天然产物,药理活性,含量测定

　　Advances in study of dioscin――a natural product

　　XU Li-na， WEI Yong-li， PENG Jin-yong*

　　(College of Pharmacy， Dalian Medical University， Dalian 116044， China)

　　[Abstract]Dioscin， a typical saponin， is widely present in the family of Dioscoreaceae， Liliaceae， Caryophyllaceae and Rosaceae， especially in Dioscoreaceae， including Discorea nipponica Makino， Dioscorea zingiberensis C. H. Wright and Dioscorea panthaica Prain et Burkill. Traditional Chinese medicine reported that dioscin plays a role in expectorant， relaxing the muscles and stimulating the blood circulation， aiding digestion and diuresis. With the development of science and technology in recent years， some new extraction and separation techniques and methods have been applied to the study of dioscin， and more and more pharmacological effects were found. Modern pharmacology studies have confirmed that dioscin had some activities on desensitization， anti-inflammatory， lipid-lowering， anti-tumor， hepatoprote-ction and anti-viral. After oral administration， dioscin is metabolized to diosgenin， which is the true active ingredient and is an important raw material to synthesize steroid hormone drugs. Therefore， the studies on dioscin are valueable and promising. In this review， we make a summary on the researches of dioscin including the extraction technology， separation and preparation， chemical synthesis， drug metabolism， determination and pharmacological researches.

　　[Key words]dioscin; natural product; pharmacological activity; determination

　　doi：10.4268/cjcmm20150107

　　随着社会的发展，人们越来越关注化学药品给人类健康和环境带来的负面影响。由于天然药物具有来自大自然、毒副作用小和价格低廉等优点，在对疾病的预防和治疗上倍受瞩目。近年来，越来越多的天然产物被发现，越来越多新的药理作用被发现，越来越多新的技术和方法被应用于天然产物的研究当中。薯蓣皂苷 (dioscin) 主要存在于薯蓣科Dioscoreaceae，百合科Liliaceae，石竹科 Caryophyllaceae，蔷薇科Rosaceae 等植物中，其中以薯蓣科中的含量最为丰富，如穿龙薯蓣Dioscorea nipponica Makino，盾叶薯蓣D. zingiberensis C. H. Wright 等。中医学认为，薯蓣皂苷具有祛痰、舒筋活血、消食利水等作用[1]。近年来，随着科学技术的不断发展，对薯蓣皂苷的研究也日新月异，一些新的提取分离技术、新的生物活性及相关应用不断被发现。前人对薯蓣皂苷的研究进展有过部分总结[1-3]，但并没有对其提取分离、代谢、药理活性等方面进行全面的总结。本文从提取技术、分离制备、化学合成、药物代谢、含量测定和药理作用等方面对薯蓣皂苷的研究进展进行综述，以期对本天然产物的药用研究和进一步开发应用提供资料。 　　1化学研究

　　1.1薯蓣皂苷的提取分离方法及技术薯蓣皂苷是由螺甾烷型的薯蓣皂苷元和一个连接在3位羟基上的糖链以糖苷键相连构成[4]，结构式见图1，常从薯蓣属植物穿龙薯蓣、盾叶薯蓣、黄山药D. panthaica Prain et Burkill等植物的根茎中提取分离该化合物[5]。由于薯蓣皂苷连有糖残基，易溶于甲醇、乙醇、醋酸等极性溶剂，不易溶于氯仿、石油醚、乙醚等非极性溶剂，微溶于丙酮、戊醇。薯蓣皂苷的水解产物为薯蓣皂苷元(diosgenin)，有研究认为薯蓣皂苷在机体内发生水解，以薯蓣皂苷元的形式发挥作用，薯蓣皂苷元可用作合成多种甾体激素类药物的原料[6]，其应用前景非常广阔。

　　薯蓣皂苷常用的提取方法有超声提取法、回流提取法和冷浸提取法等，主要是用甲醇或者稀乙醇作为溶剂。谢彩侠等[7]对盾叶薯蓣中薯蓣皂苷的提取进行了研究，结果显示用80%乙醇为提取溶剂、料液比为1∶25、在700 W和40 kHz 的条件下超声提取40 min的效果最佳。孙静等[8]运用乙醇回流法提取穿山龙中的薯蓣皂苷，通过正交实验设计优选了乙醇浓度、用量、提取时间和提取次数，结果显示最佳的提取条件为用6倍量70%乙醇回流提取3次，每次2 h。

　　薯蓣皂苷的分离通常采用大孔树脂、聚酰胺、中性氧化铝以及水饱和正丁醇等对药材提取液进行富集纯化得到粗皂苷，再经硅胶柱色谱、制备液相色谱、高速逆流色谱等技术进行分离，以得到纯度较高的薯蓣皂苷。张小飞等[9]采用静态吸附和静态洗脱法优化大孔树脂分离纯化穿山龙薯蓣总皂苷，结果D-101大孔吸附树脂具有最佳的分离纯化效果。Yoon等[10]采用高速逆流色谱与蒸发光散射检测器连用法从穿山龙中分离得到了高纯度的甾体皂苷，用正己烷-正丁醇-水为溶剂系统从长柔毛薯蓣正丁醇提取物中分离呋甾皂苷，用氯仿-甲醇-异丙醇-水为溶剂系统分离保留在固定相中的螺甾皂苷。Yoon等[11]运用离心分配色谱结合蒸发光散射检测法，用氯仿-甲醇-异丙醇-水为溶剂体系统分离纯化了薯麦根中薯蓣皂苷及其衍生物，薯蓣皂苷的纯度为97.4%。Xiao等[12]采用微波辅助-逆流色谱-蒸发光散射检测器联用法，以正庚烷-正丁醇-乙腈-水为溶剂系统，从1.5 g重楼中分离纯化得到纯度达于98.7%的薯蓣皂苷9.2 mg。Yin等[13]对几种不同类型的大孔树脂进行了研究，采用两步大孔吸附树脂柱色谱法用乙醇液为溶剂纯化薯蓣皂苷。结果显示D101树脂用于第一步的分离纯化，D900树脂用于产物的脱色和进一步的纯化，最终得到纯度高于95%的薯蓣皂苷，并可实现工业化生产制备。

　　1.2薯蓣皂苷的化学合成研究除了采用相关提取分离技术从药用植物中分离制备薯蓣皂苷外，还可进行化学合成、生物合成的方法获得薯蓣皂苷。Deng等[14]报道了薯蓣皂苷的全合成研究，以薯蓣皂苷元为起始原料，采用逐步糖苷化的方法连接3个单糖，最后脱去糖上的保护基得到薯蓣皂苷。毕世荣等[15]对盾叶薯蓣克隆细胞进行培养，筛选得到了18株薯蓣皂苷元含量较高的克隆细胞株。

　　由于薯蓣皂苷的生物学效应与其结构中的糖残基密切相关[16]，以薯蓣皂苷为母体所合成化合物的生物活性也会有显著改变[17]。Zhu等[18]以薯蓣皂苷为源头合成了8种单甲基化薯蓣皂苷衍生物，并且发现6′-和4-O-单甲基化薯蓣皂苷保留了薯蓣皂苷主要的细胞毒性，但其他几种单-O-甲基化薯蓣皂苷衍生物几乎是无活性的。4-O-乙酰薯蓣皂苷也表现出薯蓣皂苷样的细胞毒性，6′-N-(2-N-丹磺酰基)乙基薯蓣皂苷仅保留了薯蓣皂苷30%左右的细胞毒性作用。Li等[19]以薯蓣皂苷为源头合成了6′-O-取代物，这些衍生物与薯蓣皂苷生物活性相差较大，并且与取代基团种类有关，某些取代物溶血作用与薯蓣皂苷相近，但却几乎没有抗肿瘤活性。

　　1.3以薯蓣皂苷为指标性成分的中药质量控制研究许多中药材、中药饮片和中成药中都含有薯蓣皂苷，因此常常以薯蓣皂苷为指标性成分对相关中药的质量进行评价。常用的薯蓣皂苷含量测定方法有重量法、比色法、库伦法和薄层扫描法等，近年发展了一些高灵敏度和高选择性的定量方法，如气相色谱法、高效液相色谱法及色谱光谱联用技术等。王银红等[20]采用HPLC-ELSD分析方法，对盾叶薯蓣根中黄姜素A、盾叶新苷和薯蓣皂苷3种成分的含量进行了测定，并考察了这3种成分在不同产地样品中的分布，为更好地分析盾叶薯蓣药材的内在质量提供了依据。李克明等[21]用反相高效液相色谱法对穿山龙中薯蓣皂苷的含量进行了测定，为全面地评价穿山龙药材的质量提供科学了依据。Liu等[22]运用HPLC-ELSD加上微波辅助萃取对7个批次的穿龙薯蓣样品进行了指纹分析和评价，也对样品中的薯蓣皂苷进行了含量测定，结果显示不同批次药材品质有差异，这可能与不同的产区、生长状况、气候、采收时间、药物处理等因素有关。Kwon等[23]考察了温度对山药皂苷(薯蓣皂苷、纤细薯蓣皂苷、原薯蓣皂苷，原纤细薯蓣皂苷)分辨率和保留时间的影响。低温时，C18柱中薯蓣皂苷保留时间缩短，分辨率提高，C18柱在15 ℃条件下30 min之内对4个皂苷实现基线分离。由于药用植物次生代谢产物的化学多样性，使得从中草药提取物中分离生物活性化合物成为一个巨大的挑战，因此快速识别生物活性对于提高分离效率而言有重要作用。Qing等[24]用人血清白蛋白的磁性纳米粒子(HAS-MNPS)作为探针对传统中药黄山药中活性成分进行探测，结果分离得到4个生物活性的化合物：progenin Ⅱ，progenin Ⅲ，薯蓣皂苷和纤细薯蓣皂苷，分离速度远远超过化学提取方法。 　　在中药复方的质量控制方面，以薯蓣皂苷作为指标性成分的质控研究亦有较多的文献报道。柴黄益肾颗粒是由黄芪、当归、穿山龙等药材组成，其中薯蓣皂苷的含量测定是评价该药品质量的重要标准。李克明等[25]用高效液相色谱法测定了柴黄益肾颗粒中薯蓣皂苷的含量。地奥心血康胶囊是2005年版《中国药典》一部收载的品种，由薯蓣科植物黄山药、穿龙薯蓣根茎的提取物加工而成的胶囊剂，其主要成分为薯蓣皂苷，具有活血化瘀、改善心肌缺血等作用。李凤丽等[26]采用HPLC对地奥心血康胶囊中薯蓣皂苷的含量进行了测定，平均回收率为98.2%，RSD为1.7%。骨刺消片由穿山龙、淫羊藿、川牛膝等组方，穿山龙为方中君药，主要成分为薯蓣皂苷。袁春筱等[27]采用HPLC测定了骨刺消片中薯蓣皂苷含量，为该制剂的质量控制提供了理论依据。Cheng等[28]采用基质固相分散萃取与超高效液相色谱-二级质谱(UPLC-MS/MS)连用法对骨骼风痛制剂中的主要有效成分薯蓣皂苷进行了定量分析。

　　2薯蓣皂苷的药物代谢研究

　　由于薯蓣皂苷的广泛应用，因此对其进行药物代谢动力学研究是非常必要的。Li等[29]研究了薯蓣皂苷在大鼠体内的吸收、分布、代谢和排泄情况，采用房室模型考察了静脉注射和口服给药后薯蓣皂苷在大鼠体内的药代动力学指标。结果发现大鼠体内薯蓣皂苷药代动力学指标呈现出剂量依赖性特点，清除率随剂量增加而显着下降，剂量与清除率的倒数呈线性关系，静脉注射薯蓣皂苷后肝肠循环作用较弱。单纯口服给药时，薯蓣皂苷的生物利用度极低(0.2%)，经静脉注射和口服给药以后，薯蓣皂苷在肠道的吸收需要经过较长时间，并且在组织中以较慢的速度消除，只有极少一部分被胆汁重吸收，主要通过粪便排泄。Wang等[30]采用液相色谱-质谱联用技术测定了薯蓣皂苷在大鼠体内的药物代谢，其最低检测限达到0.05 μg・L-1。Zhang等[31]发现薯蓣皂苷在人体是经OATP1B3进入肝细胞，在大鼠是经Oatp1a1，Oatp1a4，Oatp1b2 3个亚型进入肝细胞的。同时，Wang等[32-33]发现在耐药慢性骨髓性白血病K562细胞中，薯蓣皂苷可通过抑制多药耐药基因1(MDR1)的表达，抑制NF-κB信号通路，改善细胞的多药耐药性;同时通过抑制MDR1表达促进大鼠肠道内甲氨蝶呤的吸收，可被应用于临床作为MDR调节剂来增强抗癌剂甲氨蝶呤的活性，同时减少甲氨蝶呤所致的胃肠粘膜毒性。

　　3薯蓣皂苷的药效学及分子机制研究

　　薯蓣皂苷是一种活性天然产物，具有降脂、抗肿瘤、脱敏和抗炎等生物学活性，近年又有一些新的药理活性被发现，分子作用机制也逐步被阐明。

　　3.1薯蓣皂苷的降脂作用及机制高血脂是一种全身性疾病，可以加速全身动脉粥样硬化，引发冠心病、心肌梗死等多种疾病，严重威胁人们身体健康。早在20世纪60年代就有关于薯蓣皂苷抗高血脂作用的报道，随着对薯蓣皂苷研究的深入，其降脂作用越来越受到重视。张楠等[34]在一项240例高脂血症患者的临床试验中，观察盾叶冠心宁片治疗高脂血症的临床疗效和不良反应。其结果显示，降血脂总有效率达75.28%，且并未发现明显的不良反应。杨瑞丰等[35]将106例血脂异常患者随机分为2组，观察了薯蓣皂苷的降脂作用，结果发现治疗组用药后总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的含量均明显下降，高密度脂蛋白的含量显著上升。引起高血脂的主要原因是血液中胆固醇水平的持续性偏高，马海英等[36]建立了高胆固醇动物模型，结果表明黄山药总皂苷能明显降低大鼠血清中的胆固醇含量，这种作用是通过增加胆固醇分泌，使之转化为胆汁酸，并随胆汁排入肠道而实现的。Kamisako等[37]研究发现当胆固醇的排出增多时，abcg5/abcg8基因表达增多，Wistar大鼠进食薯蓣皂苷后，abc5/abc8的表达增多，说明薯蓣皂苷可以增加胆固醇的排出。

　　3.2薯蓣皂苷的抗肿瘤作用及机制薯蓣皂苷可以通过抑制肿瘤细胞分裂和增殖，诱导肿瘤细胞分化和凋亡，增强抑癌基因的表达，调控细胞周期等途径来发挥抗肿瘤作用。Hu等[38]研究表明薯蓣皂苷有显著抑制人胃癌(SGC-7901)细胞增殖并诱导其凋亡，这种作用可能与上调Fas，FasL，TNF-α，TNFR1，TRAF-1，FADD，Bax，Bak，p53等基因的表达，下调Bcl-2，Bcl-xl，Bid，vimentin等基因的表达，以及提高Caspase-3，Caspase-8的酶活力等有关。Gao等[39]对薯蓣皂苷抗卵巢癌细胞SKOV3作用及其机制进行了研究。该研究结果表明薯蓣皂苷抗人卵巢癌细胞增殖与半胱天冬酶的激活和调控细胞色素C有关。薯蓣皂苷诱导SKOV3凋亡可能与细胞内Ca2+相关的线粒体途径激活有关。李志芳等[40]研究表明薯蓣皂苷能显著抑制白血病细胞株(K562)的生长，并可导致细胞DNA发生断裂，进而诱导该细胞凋亡。高志捷等[41]观察到薯蓣皂苷在体外对肺癌细胞(A549)，肝癌细胞(SMMC-7721)，口腔鳞状上皮癌细胞(KB)，乳腺癌细胞(MCF-7)，胆管癌细胞系(QBC)和胰腺癌细胞(PC3)的生长均有较为明显的抑制作用，其中对A549和KB细胞的抑制效果最为显著。蔡晶等[42]研究发现薯蓣皂苷对人宫颈癌细胞(HeLa)生长有显著的抑制作用，并阻滞细胞在S期。Wang等[43]证明了薯蓣皂苷通过诱导人食管癌细胞系(Kyse510)发生氧化应激，产生ROS，激活线粒体通路，降低抗氧化蛋白的活性而发挥抗肿瘤作用。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸通过抑制氧化应激使得薯蓣皂苷诱导细胞凋亡受阻，表明ROS的产生是薯蓣皂苷诱导肿瘤细胞凋亡的主要机制。同时，该研究还表明PRDX1和PRDX6是薯蓣皂苷在诱导细胞凋亡过程中导致细胞内活性氧升高的主要分子。细胞自噬是一种溶酶体降解途径，是必不可少的细胞存活和组织的平衡。Hsieh等[44]研究了薯蓣皂苷诱导人肺癌细胞凋亡过程中的自噬及相关信号转导通路情况。实验结果表明，薯蓣皂苷作用于肺癌细胞后使ERK1/2和JNK1/2活性增加，并伴随有PI3K表达降低和磷酸化Akt和mTOR下降。薯蓣皂苷作用12 h后，细胞自噬可被检测，作用24 h后，细胞呈现剂量依赖性凋亡。多药耐药是癌症治疗中遇到的一个严重障碍，主要是由于多药耐药基因1(MDR1)的过度表达。Sun等[45]用含有MDR1启动子的PGL3转染HEK293T细胞，并以转染细胞为模型对从动植物中提取的300多种天然化合物进行筛选。结果发现薯蓣皂苷能抑制MDR1启动子的活性，是一种强效的多药耐药逆转剂，并可能是一个潜在的肿瘤化疗辅助剂。Wang等[46]使用了蛋白质组学技术研究薯蓣皂苷对HL-60细胞的细胞毒作用，当薯蓣皂苷作用于细胞时，蛋白质作为分子伴侣和/或蛋白质折叠的介质发生明显改变，线粒体功能障碍引起活性氧 (ROS) 产生，导致蛋白质表达变化。 　　3.3薯蓣皂苷的保肝作用及机制肝损伤是临床常见的疾病之一，就是肝脏受到外界因素的入侵，从而引起的肝脏受损。除了暴力因素引起的肝损伤外，肝损伤可分为病理性肝损伤和化学性肝损伤。病理性肝损伤主要包括病毒性肝炎引起的肝损伤和肝癌等，化学性肝损伤主要是由于化学药物中毒和过敏等引起，如药物性肝炎、酒精肝、非酒精性脂肪肝等。张朕华等[47]考察了薯蓣皂苷对SD大鼠非酒精性脂肪肝的防治作用，结果显示与对照组相比，薯蓣皂苷组大鼠肝细胞脂肪变性较轻，血脂、胰岛素抵抗有显著改善，TNF-α、脂质过氧化物水平显著降低，抗氧化酶、脂联素水平明显升高。Lu等[48]研究了薯蓣皂苷对四氯化碳诱导的急性肝损伤作用及可能的分子机制，实验结果表明薯蓣皂苷能够明显改善四氯化碳诱导的急性肝损伤，显著抑制小鼠血清中ALT和AST的升高。初步作用机制研究表明，薯蓣是通过抑制急性肝损伤过程中的脂质过氧化、炎症性细胞因子的释放及减少肝细胞的坏死和凋亡等过程实现其肝保护作用的。Zhao等[49]分别以昆明小鼠和HepG2细胞系为模型研究薯蓣皂苷对对乙酰氨基酚诱导肝毒性的保护作用及其机制。结果表明薯蓣皂苷可明显减轻对乙酰氨基酚诱导的肝毒性作用，这种保护作用可能与抑制对乙酰氨基酚诱导的CYP2E1的活化;上调Bcl-2和Bid的蛋白表达水平;下调Bax，Bak和p53的蛋白表达水平等有关。

　　3.4薯蓣皂苷抗炎镇痛作用及机制抗炎药是用于治疗组织受到损伤后所发生的一系列反应即炎症的药物。抗炎药有两大类：一类是甾体抗炎药，即肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素氢化可的松及其人工合成的衍生物，另一类是非甾体抗炎药。薯蓣皂苷结构上属于螺旋甾烷类，与甾体抗炎药结构上有一定程度关联。马茂华等[50]研究发现盾叶薯蓣总皂苷及薯蓣皂苷元衍生物具有抗炎镇痛活性。薯蓣总皂苷在126，252 mg・kg-1时对小鼠耳廓肿胀抑制率分别为7.92%，14.51%，而对扭体反应的抑制率分别是15.42%，26.17%。谢守军等[51]观察了穿山龙总皂苷对佐剂性关节炎大鼠的影响，结果显示，相比于对照组而言，穿山龙总皂苷给药组大鼠的关节滑膜组织增生及炎性细胞浸润均明显减少，关节软骨破坏均有所减轻。这一实验证明了穿山龙总皂苷有良好的抗炎作用。

　　3.5薯蓣皂苷的抗病毒作用除以上几种作用外，薯蓣皂苷还具有抗病毒作用。Liu等[52]以腺病毒，水泡性口炎病毒 (VSV) 和乙型肝炎病毒 (HBV) 为研究对象，分析薯蓣皂苷的抗病毒特性。在该研究表明，薯蓣皂苷不仅能够在初始阶段阻断腺病毒的感染，还能够影响宿主细胞对腺病毒的响应;薯蓣皂苷抗水泡性口炎病毒的作用，只在宿主细胞预先给予薯蓣皂苷处理后才得以发挥;薯蓣皂苷能够抑制乙型肝炎病毒阳性细胞株中HBsAg和HBeAg的分泌而发挥其抗HBV作用。Turchan等[53]研究表明薯蓣皂苷还具有抗艾滋病作用。

　　4薯蓣皂苷的毒理学研究

　　Xu等[54]以大鼠为模型对薯蓣皂苷的毒理学进行了研究。该实验共设立0，75，150，300 mg・kg-1・d-14个剂量，实行灌胃给药，考查了体重，饮食饮水量，尿常规，血常规等临床生化和病理指标。实验结果表明，薯蓣皂苷对雌性大鼠无毒性，而在300 mg・kg-1・d-1的剂量时雄性大鼠表现出轻微毒性。

　　5展望

　　综上所述，薯蓣皂苷不仅有着广泛的生物学作用，如抗肿瘤、抗高血脂、护肝、抗病毒、抗炎等，并且其毒性小，副作用少，取材较为广泛，价格较低，因此对薯蓣皂苷的研究越来越受到重视。另外，薯蓣皂苷不仅可以作为合成甾体激素和口服避孕药的原料，还可以作为抗肿瘤、抗高血脂、抗艾滋病、抗炎等药物的原料，其应用具有广阔的前景。

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