实用医院临床杂志范文中药复方配伍研究进展
发布时间：2014-07-07 15:09所属分类：临床医学论文浏览：1次加入收藏
传统中医临床用药的主要形式和手段是方剂，而方剂的本质是各组分间的配伍。方剂配伍规律研究的内容主要是依据中医药基础理论，为达到防治疾病目的，而将两味或两味以上具有一定协同或拮抗作用的中药配合应用的药物间联系或内在规律。 [摘要] 中药方剂配伍是
传统中医临床用药的主要形式和手段是方剂，而方剂的本质是各组分间的配伍。方剂配伍规律研究的内容主要是依据中医药基础理论，为达到防治疾病目的，而将两味或两味以上具有一定协同或拮抗作用的中药配合应用的药物间联系或内在规律。
[摘要] 中药方剂配伍是一个复杂的组分系统，蕴含着丰富的配伍信息。将数理统计方法运用于中药复方配伍的研究，对促进方药配伍优化筛选，提高药效及促进我国中药事业走向现代化都有着重要的现实意义。数理统计方法作为定量化分析与推断数据资料、探究事物内在规律的手段，在一定程度上可定性定量地揭示中药复方配伍规律的内涵。该文就数理统计方法在中药复方配伍研究中的应用，从方药配伍剂量优化、复方配伍的药效和化学成分变化规律、中药配伍禁忌规律等方面进行综述，以期为进一步深入研究和揭示中药复方配伍规律的机制和内涵提供参考。
[关键词] 实用医院临床杂志,数理统计方法,配伍优化,配伍规律,配伍禁忌
方剂配伍规律内涵的揭示是中医药现代化的要求，同时也是中医药走向国际化的必备要素，可为我国独立自主的知识产权与专利保护提供有力的科学依据。近年来，越来越多的现代科学技术和方法应用于中药复方配伍规律的研究，如复方配伍前后、不同配伍方法下药物化学成分[1-4]、药理作用[5-7]的变化规律和机制;采用血清药理学实验，揭示中药复方在体内发挥疗效的活性物质[8-10];复方药物在体内的代谢规律[11-13];中药复方谱效关系研究[14-15]等。而运用数理统计、数学模型等方法作为定量化分析与推断数据资料、探究事物内在规律的手段，从数学关系的角度对复方配伍规律进行阐述，既有助于科学认识复方配伍的实质，也有助于中药新药复方科学化组方，在揭示中药复方配伍规律内涵的研究方面起到了重要的作用。
目前对中药方剂配伍规律的数理统计实验研究主要集中在：数据处理和实验研究两方面。其中数据处理包括：数据挖掘、聚类分析、因子分析、主成分分析、相关分析、回归分析、方差分析等;实验设计包括：全方研究、撤药研究、直接实验设计、单味研究、药对研究、正交设计法、均匀设计、析因设计法、正交与均匀联合设计法等。利用现代数理统计理论方法与技术研究中药方剂配伍规律和内涵，一方面可以促进处方配伍配比的优化筛选，充分提高中药材的药物疗效，另一方面还将促进我国中医药事业走向现代化国际化，使中药方剂更易于被国际医药界所接受。本文就数理统计方法在中药复方配伍研究中的应用，从方药配伍剂量优化、中药配伍作用规律、中药配伍禁忌规律等方面进行综述。
1 方药剂量配伍优化研究
方剂疗效是复方药物相互作用所表现的综合结果。其中，影响方剂疗效的两大因素是复方的药味组成与药量配比。复方剂量配比优化不仅可以对处方药物进行优化筛选，提高药物疗效，同时也是中药新药开发的重要任务之一。基于此需求，许多学者利用不同的数理统计方法对中药剂量配伍优化进行了较多的研究。
1.1 实验设计方法
1.1.1 正交设计法 正交试验设计是为寻求最优化水平组合的一种高效的多因素实验。其特点表现在不仅消除了各效应间的相关性，使得药物各因素及其交互作用对指标的影响大小和变化规律更易于估计，即正交性;而且可以通过部分试验的结果反映全面实验的情况，便于数据结果的分析，即代表性。基于这两方面的特点，正交设计试验已被广泛应用于中药复方的组分优化筛选等方面。赵学军等[16]采用正交设计法对温肾咳喘片各组分的最佳剂量配伍进行了研究，得出其提取物的最佳配比为厚朴-蛇床子-甘草提取物4∶3∶3，并且按此比例制成的制剂有明显的药理作用，说明该组方剂量合理。张万龙等[17]采用正交试验对泽泻汤加味方进行最佳组分配伍研究，结果得出了泽泻汤加味方最佳降压效果的最优药用剂量为泽泻 21 g，炒白术 9 g，泽兰、石菖蒲各15 g。姚干等[18]采用正交设计法配合多药效指标综合评价，筛选出具有保肝和免疫调节作用的二至丸有效部位群组方，其最佳剂量比为女贞子总皂苷-女贞子多糖-墨旱莲黄酮 58∶367∶18(质量单位以mg计)。汪珊珊等[19]基于正交试验对由麻黄、杏仁和甘草三味药组成的三拗汤进行了最优配比的研究，结果最佳配比为麻黄6 g，杏仁9 g，甘草3 g，其主次关系为麻黄>杏仁>甘草，表明优选配比三拗汤对哮喘模型各指标均表现出明显的改善作用。此外，许多学者[20-26]还采用正交设计试验对复方药物剂量配伍进行实验研究与数据处理，从而优化药味和药量的最佳配比，以一个新的角度为剂量配伍优选从饮片配伍研究过渡到组分配伍研究提供了数据依据和方法参考。然而，相比于复方剂量配比优化的特殊要求，目前的正交设计试验还未能实现多目标优化，并同时具备良好的非线性拟合能力以及完善的试验设计方法，仅限于研究药味组成较为简单的处方，这对复方优化的效果及其优势的发挥都造成了一定的影响。
1.1.2 均匀设计法 相比于为了实现整齐可比性而导致每个因素的各水平必须重复，从而使得试验点相应增多的正交设计法而言，同样作为一种筛选研究手段的均匀设计方法，在实验过程中仅考虑实验点的均匀分散性，因而不会受因素数、因素水平的限制，实验次数可明显减少，而不导致试验所反映的信息量减少，适用于多因素多水平的试验研究。均匀设计法近年来被学者广泛应用于复方剂量配伍优化实验研究。王毅兴等[27]采用均匀设计法对降尿酸方主效应中药的最佳配伍进行研究探讨，实验结果显示黄柏、秦皮及桑寄生三味中药组合是降尿酸的最佳配伍组合，而且实验明确了其最佳的剂量配伍分别为50，260，50 mg・kg-1。唐亚军等[28]通过均匀设计法对防治脂肪肝的复方中药“祛湿化瘀方”有效组分或单体(绿原酸、栀子苷、姜黄素、虎杖苷、白术多糖)进行筛选和验证研究，结果表明运用均匀设计筛选获得的组分方(栀子苷、绿原酸)对高脂饮食诱导的大鼠肝脏脂肪沉积及肝损伤具有显著的防治作用。贺燕等[29]采用均匀设计法探讨三七及山楂组合物中有效部位的最佳剂量配伍，实验结果得出山楂叶总黄酮与三七叶总皂苷的最佳组合比例为20∶15，并且在此条件下药效作用明显，说明运用均匀设计与药理学动物模型相结合的方法对中药复方进行研究是可行的。曾晓会等[30]采用均匀设计法寻找姜黄素与胡椒碱的最佳配比，结果显示在姜黄素为13 mg・kg-1和胡椒碱为5.81 mg・kg-1时可使姜黄素和胡椒碱有最大的降三酰甘油效应。高鹏等[31]应用均匀设计处理方法对丹心痛各味药所占比例进行筛选，从而确定川芎、香附、冰片、丹皮酚4种成分在复方中的最佳配比为5∶1.7∶1.4∶4.4(原提取物的质量比)，剂量为138 mg・kg-1(折生药2.78 g・kg-1)，证明均匀设计作为有效优化复方最佳剂量方法的可行性。基于均匀设计法可以更全面更充分地优化复方中剂量配伍的关系，许多学者都在这方面做了很多研究[32-37]，这为我国现代中医药优化剂量配伍研究提供了很好的筛选手段与技术支持。虽然均匀设计法在一定程度上克服了早期试验设计的诸多弊端，明显减少了试验次数，提高了实验效率，但其仅考虑了均匀分散性，并没有以正交性与代表性为基础，因此可能造成试验结果不稳定及导致分析误差增大。 1.2 优化方法
响应面方法作为优化的常用工具[38]，是研究实验结果与实验因素关系的方法，包括实验、建模、数据分析和最优化过程。目前响应面设计多与正交设计、均匀设计、星点设计、Doehlert设计、Box-Behnken 实验设计等联合应用在方药剂量配伍优化方面的实验研究中。谢臻等[39]应用Doehlert设计-渴求函数-响应曲面优化法，研究枳实、厚朴和芒硝的剂量配伍变化对大黄蒽醌类成分在大承气汤中溶出的影响，结果显示方中各味药剂量配比为大黄-枳实-厚朴-芒硝1∶4∶2.31∶2时，蒽醌类成分有较好的溶出率。这是Doehlert数学模型运用到中药复方配伍研究的初步探讨，为数学模型在中药复方配伍的推广和应用提供理论依据。黄美艳等[40]应用响应曲面分析法对不同制法与配比的药对当归-川芎的抗氧化活性作用进行研究，结果表明先水提后醇提其清除自由基的活性最好。邱玲玲等[41]以流感病毒神经氨酸酶活性抑制率为指标，采用Box-Behnken响应面设计法预测双黄连注射液组合成分的最佳配比。结果表明其最优配比为绿原酸-隐绿原酸-咖啡酸-黄芩苷107∶279∶7.99∶92。黄美艳等[42]采用响应面分析法对不同浓度当归-川芎药对配伍养血补血效应进行研究，结果显示当归与川芎的比例从4∶1到2∶1，从小剂量到大剂量，均表现为相加作用。而其他比例则表现出小剂量相加，大剂量协同的作用。陈海燕等[43]采用响应面法对丹参葛根的最佳组合比例进行了研究探讨，结果显示丹参葛根的最佳组合比例为6∶4。王睿等[44]采用实验设计(ED)-非线性建模(NM)-多目标优化(MO)的三联法，简称ED-NM-MO三联法，对经基线等比增减设计的丹参、三七不同配比的药效学数据进行非线性拟合和多目标优化，从而实现方剂剂量配比的非线性多目标优化。结果表明，可以根据实验目的对药效指标的不同要求设定不同的权重，获得各自药物相应的最优比例。这种适合复方特点的优化方法可用于多饮片多组分多成分复方药物的剂量配比优化。
此外，鉴于星点设计-响应面优化法有着操作简单、试验精度高、实验次数少等优点，其在工艺优化提取[45-48]以及制剂、食品、生化等[49-56]方面都有着广泛的应用，在药学领域有着较好的推广应用价值。
1.3 数据处理方法
数据处理是对数据的采集、存储、检索、加工、变换和传输。常用的数据处理方法有数据挖掘[57]、回归分析[58]等。数据处理方法可以从大量的、杂乱无章的数据中抽取并推导出特定的有意义的数据。基于此功能，许多学者都将数据处理方法应用于方药剂量配伍优化试验研究中。蔡文选等[59]应用化学计量学分辨方法-交互移动窗口因子分析法，对桂枝-茯苓配伍后挥发油成分中的共有成分、差异成分及各成分溶出率进行比较分析。结果显示少数组分配伍后溶出率显著增加，但大部分溶出率明显下降，甚至个别组分消失。这表明药对配伍后会改变其剂量。李伟霞等[60]基于人工神经网络法对当归-川芎药对中主要效应物质含量与其整合效应值进行拟合和分析，结果表明当归-川芎药对1.5∶1水提物的整体补血效应最好，1∶1醇提物的总活血化瘀效应最好，1.5∶1醇提物的总调经止血效应最好。蒋海强等[61]以钩藤总碱和莱菔子总碱有效组分的降血压效应为研究对象，采用偏最小二乘回归分析方法，探讨钩藤总碱和莱菔子总碱的最佳配比，结果显示钩藤总碱25 μg・g-1和莱菔子总碱30 μg・g-1时得到最佳配比。表明采用正交设计结合偏最小二乘回归分析的方法，能够消除各因素的交互作用，可用于中药的组分配伍及优化设计。施旭光等[62]采用非线性回归法分析不同剂量配伍所导致的乌头汤化学成分变化的内涵。显示不同剂量配伍的乌头汤各药味间主要存在非线性的关系，各因素间存在交互效应，不同的优化目标有不同的最优化配伍组合。商洪才等[63]应用多目标模糊优化法对丹参、三七不同剂量配比组合治疗实验性急性心肌缺血犬的数据进行处理，结果观察到丹参、三七在最优配比10∶1和10∶3时可明显改善模型犬的病变，同时，丹参、三七适宜的配比效果在整体调节功能上优于2种药的单独应用(10∶0，0∶10)。
虽然目前应用数学方法对方药剂量配伍优化的研究越来越多，但是试验研究方法中还没有能够充分利用数理统计方法的优势对中药复方药味组成与药量配比优化给予中肯的评价，同时数理统计方法本身存在的不足也未能很好的揭示方剂配伍内涵。因此，无论从试验方法上或是对数学方法本身都有待进一步完善。
2 中药配伍作用规律研究
中药方剂并不是几种或几十种药物的简单堆砌，而是依据药物各有所长的功用，在辨证、立法的基础上选药配伍而成并发挥整体增效减毒调节作用，使各具特性的群药组合成一个新的有机整体。方剂经过配伍必然使得复方成分变得更加复杂。为了更全面、深入地研究与数学特征相适应的中药复方配伍药理作用和化学变化之间的相关规律，许多学者在研究复方配伍作用规律的实验中引入了数理统计方法。
2.1 药理作用变化规律研究
药理实验是检验药物配伍药效的途径之一，其中中药药理包括整体、器官、细胞和分子4个水平。应用药理学的方法结合数学模型去探讨中药配伍的变化规律已有较多文献报道。余林中等[64]通过运用正交设计法对葛根芩连汤各配伍与解热药效之间的关系进行研究以探讨其配伍规律。结果显示对于解热指标最佳的配伍是葛根黄芩。任均国等[65]构建以中药为节点，中药配伍关系为边的网络理论，将网络效能与不同配伍方剂的药效进行直线相关分析，采用急性心肌缺血再灌注损伤大鼠模型研究加味生脉散中两两药物配伍规律，结果优化出药效最强、药味数最佳的方剂为4味方最高的是人参+麦冬+丹参+延胡索，三味方最高的是人参+丹参+延胡索。马秉亮等[66]应用正交设计法对泻心汤不同配伍抗炎作用进行研究，结果显示在抗炎方面，大黄是方中的第一要药，黄芩次之，且两者有协同作用，而黄连没有明显作用和影响。万海同等[67]通过由麻黄、桂枝、杏仁和甘草组成的麻黄汤对16种诱导的SD大鼠，出汗，缓解痉挛的豚鼠气管平滑肌，减轻疼痛与ICR小鼠动物模型组和正常对照组进行比较。基于结构方程模型，对中草药的路径图的绘制，用阿摩司(Amos)软件和4个中药和治疗效果的关系进行了测定，分析了结构方程模型的相关关系。根据测量的标准通径系数结果确定了麻黄汤中的君药为麻黄，臣药为桂枝，佐药为杏仁，使药为甘草。说明结构方程模型可从一个全新的角度用于定量分析中药复方方剂组成原理。 以中医药传统理论为基点，将数理统计方法理论与技术结合药理学实验对方剂配伍规律进行研究，通过对实验结果进行统计分析与综合评价，探讨复方中药味配伍与药理效应变化的相关性规律，有助于对方剂配伍规律进入更深层次的研究。
2.2 化学成分变化规律研究
中药数学模型的研究对象除了中药药理，还包括中药化学。方剂中各药味具有多部位、多组分、多成分的特征，是一种特殊的化学混合体，中药的配伍使化学成分变得更加复杂。如何全面揭示复方中药化学在全方、有效部位、有效组分和有效成分4个层次上的配伍规律是目前需要解决的问题，许多学者利用数学方法对此难题进行了较多的研究。李姝臻等[68]采用均匀设计法对黄芪桂枝五物汤中黄芪、桂枝、大枣、生姜与白芍不同剂量配比中白芍总苷含量变化进行比较，结果表明复方配伍使白芍中白芍总苷的含量下降24.5%，生姜对其影响最大，占10.2% 。徐培平等[69]采用均匀设计-偏最小二乘回归建模的方法，以小承气汤和厚朴大黄汤配伍组分为研究实例，分析了复方药物配伍规律和组方中各组分的相对关系。结果表明小承气汤和厚朴大黄汤虽然都由大黄、厚朴、枳实三味药组成，但两方的药味配伍比例不同，小承气汤中大黄和厚朴效应最大，而厚朴大黄汤以厚朴为君，大黄、枳实为臣使。陶静等[70]应用数据挖掘算法的频繁模式增长(FP-Growth)方法分析四物汤类方和药对、药组内部的组成关系，探讨四物汤的配伍规律。结果显示获得大于0.15置信度的四物汤配伍常用药有甘草、人参、肉桂和茯苓。王伟光等[71]采用正交设计法结合高效液相色谱对麻杏甘石汤不同配伍煎液主要化学成分含量进行分析研究，并探讨配伍对各化学成分含量的影响。结果显示麻黄碱、伪麻黄碱及苦杏仁苷的含量于全方去甘草组中含量显著降低，甘草次酸的含量于全方去杏仁组中也显著下降，其余各组含量变化不显著。周文俊等[72]应用偏最小二乘法对麻丸仁的2种剂型进行化学成分变化比较研究，结果发现2种剂型之间有差别的化学成分，最重要的主要来自枳实。还有部分学者利用主成分分析法和正交偏最小二乘判别法分析中药药对和方剂合煎液与分煎液中化学成分的差别，结果发现配伍合煎后化学成分的变化较大，应该是导致中药减毒增效原因[73-75]。
中药复方虽然疗效确切但组分成分相当复杂，借助于数学方法对方药配伍规律中化学成分的变化进行试验研究不仅为复杂的配伍系统研究提供了有力的方法支持，同时也对方药配伍规律内涵的揭示有着重要的现实意义。
3 中药配伍禁忌研究
中药理论中的“十八反十九畏”是目前中医药界共同认可的配伍禁忌之一。虽然历代医药学家多遵信十八反十九畏作为配伍禁忌，但亦有医药学家认为相反药同用，能相反相成，倘若运用得当，可产生较强的功效。近年来许多学者对十八反药对配伍进行了较多实验研究，尤其是结合了现代数理统计方法，观察逐渐深入，对十八反配伍规律的认识也趋于客观、准确。卢丹丹等[76]用定量药理学方法评价甘遂与甘草不同比例组合对肠运动的影响，采用均匀设计法以小鼠肠推进率和肠质量为指标，观察合并液和合煎液对肠功能的影响。结果表明：合并液可促进肠推进率，存在协同作用，两药合用大大增加肠推进功能。该研究为甘遂-甘草反药组合的毒效表征奠定了一定的研究基础。由此可看出，应用数理统计方法在一定程度上可以阐释中药十八反药物毒效与配比及剂量的关系。刘春芳等[77]分别以制川乌与生半夏的药理作用为观察指标，采用均匀设计法对制川乌与生半夏的配伍药效进行研究。结果表明制川乌与生半夏配伍比例为10∶1时，拮抗作用接近最大，能降低制川乌的镇痛、抗炎作用。制川乌与生半夏为1∶1时合煎液对气管酚红分泌量的增加作用最明显，能增强生半夏的祛痰作用，且其作用强度随配比和剂量的不同而改变。王艳丽等[78]采用均匀设计法结合动物急性毒性实验，探讨藜芦与细辛配伍的毒性规律。结果发现配伍后毒性并未随藜芦用量的增加呈严格的上升趋势，毒性由藜芦和细辛共同作用，且藜芦对毒性的贡献权重更大。当藜芦用量是细辛用量3～6倍时，毒性明显。当藜芦给药剂量低于临床安全最高限时，藜芦与细辛合用可视为安全的。当藜芦与细辛合煎，藜芦用量为5 g・kg-1时所产生的毒性大致与藜芦单煎所产生的毒性一致。表明藜芦和细辛配伍后毒性大小取决于两者的比例和各自用量大小。朱冠秀等[79]采用均匀设计法对南沙参、北沙参与藜芦不同比例配伍是否都产生相反毒性作用进行了研究，并考察了煎煮因素与毒性是否相关。结果显示南沙参、北沙参与藜芦配伍共同煎煮会使毒性增强，存在配伍相反的可能性。且在藜芦给药剂量相同的情况下，南、北沙参合并液毒性明显低于合煎组，提示共同煎煮过程是影响配伍毒性的重要因素。这为南、北沙参反藜芦之说提供了一定的实验依据。
此外，还有许多学者[80-85]在这方面进行了相关的研究，对中药十八反配伍药效的变化及配伍禁忌的组成特点进行了探讨，为相关的研究打下了一定的理论基础。但同样作为配伍禁忌的十九畏，虽然现代对其进行了较多较深入的研究，取得了不少成果，但应用数学方法对十九畏配伍特点进行研究的报道几乎没有。总的来说，目前应用数理统计方法对中药十八反十九畏的配伍特点进行的研究还处于初期阶段，揭示十八反十九畏药对配伍规律的内涵还有待进一步的深入研究。
4 基于临床处方配伍规律的研究
中药方剂配伍研究的内容还包括基于临床处方配伍规律的挖掘。通过将数学方法应用于临床处方分析中，挖掘处方用药的配伍规律，从而更好的指导临床用药。宋观礼等[86]应用频数分析、复杂网络分析、点式互分析等方法对中医诊断冠心病发病规律、症状规律、辨析规律、治法用药规律进行数据挖掘分析。其中对于冠心病治法用药规律的研究结果显示，临床治疗冠心病的核心处方用药为黄芪、党参、丹参、当归、川芎、茯苓、赤芍、瓜蒌、法半夏、麦冬、桃仁、红花、陈皮、甘草。其中，桃仁- 红花的互信息积分最大(67.996 99)，远远高于其他2个药物间的互信息积分，是目前治疗冠心病最常用的药对。王丹妮等[87]应用复杂网络分析对李发枝教授治疗艾滋病带状疱疹及其后遗神经痛的用药规律进行研究，结果显示治疗艾滋病带状疱疹及其后遗神经痛的核心药物为黄芩、甘草、红花、车前子、全瓜蒌、当归、龙胆草。核心处方为龙胆泻肝汤加减和瓜蒌红花甘草汤加减。杜斌等[88]基于数据挖掘方法对溃疡性结肠炎方剂用药及配伍规律进行分析研究，结果显示方中白术、茯苓药对应用的频率最高，频数112次。而甘草、白术、黄连、茯苓、白芍、木香、党参、当归、黄芪、陈皮是出现频率最高的10味药。这些研究工作不但对深入探讨临床用药配伍规律及指导临床用药有重要的实用意义，且对于解放依赖传统中医主观性较强的辨证论治和经验水平的思维模式有着重要的指导意义。 5 小结与展望
中药方剂多组分、多成分、多药效的特点使得中药复方配伍成为一个复杂的组方系统。从方药配伍的剂量优化、中药复方配伍的药理效应、化学成分变化以及中药配伍禁忌这几方面进行实验研究与探讨，有助于对中药复方进行更好的优化筛选和对组方药物整体疗效进行综合评价，而且也在一定程度上体现了传统中医药整体观与系统论的思维模式。近年来，随着各学科间的相互渗透相互影响，以及中医药走向现代化国际化的进程中，要求用精确的方式及准确的语言表达和描述中医药学，尤其对于如何全面、客观、准确地揭示中药复方的配伍规律显得更为重要。如何找到更好的实验设计方法和更好的数学拟合模型，如何更好的挖掘和发现复方中蕴含的丰富的配伍规律内涵，是值得深入探讨研究的课题。
数理统计方法和计算机信息技术在医药领域中的应用，是现代科学技术迅速发展以及中药事业自身发展的需要。数理统计方法通过对数据资料的搜集、整理、分析和推断，探讨设计试验研究从而掌握事物内在客观规律，具有数学化、定量化且准确简捷的特点。将数理统计方法应用于中药方剂配伍规律研究中，不仅可以将中药方剂配伍定性与定量结合起来，用数学语言定性定量分析中药复方配伍的相互作用规律，而且能够做到客观准确，更有利于药物之间的优化筛选和进行药效的评价。然而，数理统计方法在中药方剂配伍规律的应用研究仍处于初始阶段，一方面，中药复方配伍在宏观上涉及药味的组合、剂量大小的变化以及药物间的相互作用，微观上牵涉到各化学成分的相互作用可能发生物理化学反应从而导致组分的改变，使得方剂配伍在多个环节上变得更复杂，这给全面准确地揭示方剂配伍规律的工作带来了更高的难度。另一方面，相对而言，虽然数理统计方法能更好的辅助研究中药方剂配伍规律，但目前的数学方法都在一定程度上存在着不足之处：首先，无论是方法上还是设计上都未能更好更完善的彰显出数理统计方法的优势从而导致无法更全面准确的揭示方剂配伍规律的内涵。比如析因设计法在因素增加的情况下，不但计算复杂而且难以解释众多的交互作用;正交设计法在多水平多因素的情况下试验次数较多，工作量亦大;均匀设计法须回归出与实际相符的定量方程式进行数据处理;响应面设计法得到的回归方程要求自变量必须是连续的而且需要被试验者自由控制;数据挖掘法要求试验者能深刻理解其所应用的领域，以便正确选择合适的模式进行试验;模糊数学方法的设计更多的是依靠试验者或专业人员的经验和知识，当缺乏这样的经验与知识时，很难获得满意的实验结果;偏最小二乘回归方法的解释矩阵中含有大量与响应向量无关的信息，可影响整个回归的效果;等等;其次，只是简单地套用数理方法和数学模型，还没有能够充分吸收和利用数理统计方法的理论成果和科技发展技术对中药复方的剂量配伍优化给予全面、客观、准确评价的试验研究方法，没有针对具体情况作改进，以适用于不同中药复方配伍规律的研究。此外，将数理统计方法应用于临床的研究较少[89-90]，为了深入地阐明临床用药机制以及更好的为临床医师根据病理诊断提供用药参考，在数学方法的基础上结合临床特点进行深层次的研究还需要做出更大的努力。因此，在未来的方剂配伍研究发展中，如何以中医药理论为指导，同时引入数学模型，在现有的基础上突破传统思维进行技术改进和方法创新，是当前建立客观科学技术研究中药方剂配伍规律的关键。
[参考文献]
[1] 张振巍，张娜娜，李月梅，等. 黄芩、黄连配伍前后的主要化学成分含量变化[J]. 中国实验方剂学杂志，2012，18(24)：58.
[2] 许妍妍，程丽丽，李遇伯，等. RRLC-QTOF/MS研究不同比例制川乌与瓜蒌配伍前后化学成分变化[J]. 中草药，2013，44(17)：2372.
[3] 陈婷，宿树兰，钱叶飞，等. 乳香-没药配伍前后汤液理化参数变化与化学成分的关联分析[J]. 中成药，2012，34(8)：1529.
[4] 陈婷，宿树兰，段金廒，等. 乳香-没药配伍前后化学成分溶出变化及其对LPS-诱导的巨噬细胞产生NO的影响[J]. 中国中药杂志，2013，38(2)：179.
[5] 王茜，钟赣生，王宏蕾，等. 甘遂半夏汤中甘遂与甘草不同比例配伍对癌性腹水模型大鼠生物效应影响的研究[J]. 中国实验方剂学杂志，2013，19(4)：177.
[6] 谢臻. 大承气汤方药物质基础及其配伍规律研究[D]. 广州：广州中医药大学，2009.
[7] 王红梅，赵怀舟，张玲. 丁香配伍郁金对胃肠运动影响的药理实验研究(I)――丁香与不同品种不同比例郁金配伍[J]. 时珍国医国药，2003，14(9)：513.
[8] 张建永，晏仁义，王岚，等. 丹参山楂有效组分配伍抗动脉粥样硬化的实验研究[J]. 中国中药杂志，2013，38(12)：1987.
[9] 向阳，陈楠楠，张德杰，等. 复方黄黛片中药血清药理学研究方法的建立[J]. 第四军医大学学报，2005，26(17)：1594.
[10] 李静. 基于均匀设计的三首补肾阳类的配伍优化研究[D]. 广州：广东药学院，2011.
[11] 成龙，王岚，王彦礼，等. 金铃子散不同配比方对大鼠肝药酶CYP450 3A4活性的影响[J]. 中国实验方剂学杂志，2011，17(22)：117.
[12] 吴艳萍. 葛根芩连汤配伍主要成分药代动力学研究[D]. 广州：第一军医大学，2006.
[13] 汪玉梅. 肾气丸有效成分的药代动力学及组分优化研究[D]. 广州：广州中医药大学，2012.
[14] 谢臻，王术玲，高峰，等. 大承气汤配伍变化的药效物质基础研究[J]. 中药新药与临床药理，2011，22(1)：57.
[15] 成龙，王岚，王彦礼，等. 基于吸收-代谢模型的金铃子散复方配伍研究[J]. 中国中药杂志，2012，37(20)：3130. [16] 赵学军，李卫民，熊天琴，等. 温肾咳喘片组分的正交法优选及其主要药效学实验研究[J]. 成都中医药大学学报，2005，28(1)：56.
[17] 张万龙，张树峰，范洪亮，等. 泽泻汤加味方治疗高血压最佳组方配伍的正交试验研究[J]. 世界中西医结合杂志，2013，8(2)：128.
[18] 边洪荣，赵河山，王宇黄. 芪桂枝五物汤中不同剂量配伍对白芍总苷煎出量的影响[J]. 河北联合大学学报：医学版， 2012， 14(6)： 779.
[19] 汪珊珊，范欣生，徐立，等. 基于正交试验的三拗汤配伍关系研究[J]. 中国实验方剂学杂志，2012，18(20)：149.
[20] 戴开金，罗佳波，谭晓梅，等. 葛根芩连汤不同配伍对葛根素含量的影响[J]. 中草药，2003，34(6)：506.
[21] 谭晓梅，戴开金，罗佳波，等. 葛根芩连汤不同配伍对黄芩苷含量的影响[J]. 中草药，2003，34(7)：598.
[22] 陈金月，王力宁，刘倩，等. 麻杏二陈煮散汤剂质量优化影响因素的正交试验研究[J]. 中国药师，2013，16(3)：342.
[23] 戴开金，罗佳波，吴昭晖，等. 配伍对葛根芩连汤中甘草酸含量的影响[J]. 中草药，2003，34(12)：1084.
[24] 吴昭晖，奚林明，戴开金，等. 配伍对葛根芩连汤中小檗碱含量的影响[J]. 中草药，2004，35(1)：33.
[25] 姚干，何宗玉，闫光凡，等. 正交设计法配合多药效指标综合评价筛选二至丸有效部位群组方的最佳配比[J]. 中成药，2009，31(9)：1444.
[26] 胡金芳，刘静，冯